A perzsa birodalom volt S�ndor kor�ban a F�ld legnagyobb ter�let� hatalma. A perzs�k kir�lya az el�z� sz�z �vben megh�d�totta Palesztin�t, Mezopot�mi�t, Egyiptomot �s Anat�li�t, �s t�bbsz�r megpr�b�lta G�r�gorsz�got is elfoglalni. Amikor S�ndor a perzsa birodalom ellen vonult, ott az Akhaimenida-h�zb�l val� III. Dareiosz uralkodott. M�r Philipposz is tervezte Perzsia elfoglal�s�t �s az els� l�p�seket meg is tette: Parmeni�n vezet�s�vel egy hadsereg m�r az �zsiai Hell�szpontoszon �llom�sozott, de a perzs�k visszavert�k �ket. Alexandrosz 334 m�jus�ban kelt �t a Hell�szpontoszon hadsereg�vel, amely 35.000 maked�n �s g�r�g harcosb�l �llt.

El�sz�r a Granikosz foly�n�l tal�lkoztak a perzsa hader�kkel, akiket a rhodoszi Memnon vezetett. S�ndor gy�zelm�vel lehets�gess� v�lt a kis-�zsiai i�n v�rosok felszabad�t�sa, mely S�ndor hadj�rat�nak egyik oka volt. A gy�zelem ut�n Nagy S�ndor kinevezte a ter�let helytart�j�t �s vil�goss� tette, hogy nem szabad�tja fel a v�rosokat, hanem maked�n ter�letekk�nt elfoglalja.

L�di�ban S�ndor harc n�lk�l vonult be Szardeiszba. Ott felavatta a helyi Zeusz-templomot, lefoglalta a v�ros kincst�r�t �s kifizette az embereit. Azut�n tov�bbvonult Kis-�zsia nyugati partjainak legnagyobb v�rosa, Mil�tosz fel�. Az itteni szatrapa nem adta fel a v�rost, b�zott abban, hogy a 400 haj�b�l �ll� perzsa haj�had megv�di �ket. De S�ndor m�r odarendelte Parmeni�n testv�re, Nikanor vezet�s�vel a 160 haj�b�l �ll� flott�t, amely el�llta az �b�l bej�rat�t, s megakad�lyozta a perzs�k kik�t�s�t. �gy szinte satuba fogta a v�rost, amely megadta mag�t.

A perzs�k, m�g mindig Memnon parancsnoks�ga alatt, K�ria f�v�ros�ban, Halikarnasszoszban gy�lekeztek �s k�sz�ltek a v�ros ostrom�ra. A harc S�ndor sz�m�ra nagy vesztes�gekkel j�rt. K�zben m�g fegyversz�netr�l is alkudozott, hogy a maked�n elesetteket biztons�gba helyezze; s ezt soha azel�tt �s soha azut�n nem tette meg. Amikor v�g�l �tt�rte a v�rosfalakat, Memnon katon�i nagy r�sz�vel haj�kkal menek�lt el a megsz�llt v�rosb�l. Mik�zben S�ndor Halikarnasszosz uralm�t Ad�nak, a k�riai szatrapa l�ny�nak �g�rte, K�ria n�p�vel k�t�tt szerz�d�ssel biztos�totta mag�t. N�h�ny forr�s �gy tudja, hogy Ad�t S�ndor adopt�lta. Itt tan�s�totta el�sz�r azon taktik�j�t, hogy nagyvonal�s�got gyakorol a legy�z�tt n�pekkel szemben, s �gy azok nem l�zadnak a maked�nok ellen.

A perzsa hadj�rat eredeti c�lj�t, Kis-�zsia nyugati partjainak elfoglal�s�t ezzel el�rte. S�ndor m�gis �gy hat�rozott, hogy az exped�ci�t folytatj�k. L�kia �s Pamph�lia partjai ment�n a maked�n-g�r�g sereg semmif�le jelent�s ellen�ll�sba nem �tk�z�tt. Egyik v�ros a m�sik ut�n harc n�lk�l adta meg mag�t. S�ndor bar�tj�t, Nearchoszt nevezte ki L�kia �s Pamph�lia helytart�j�v�.

Kr.e. 334/333 tel�n S�ndor elfoglalta Anat�lia bels� ter�leteit. � maga d�lre vonult, hadvez�re, Parmeni�n Sz�rd�sz fel� nyugatra. A k�t hadsereg Gordiuszn�l, Phr�gia f�v�ros�n�l tal�lkozott. Itt v�gta sz�t Nagy S�ndor a legend�s gordiuszi csom�t egy kardv�g�ssal. A csom�r�l a j�sok azt hirdett�k, hogy aki sz�tbogozza, az lesz �zsia ura.

A maked�nok egy ideig Gordiuszban maradtak, v�rva a katon�k ut�np�tl�s�t �s a term�s betakar�t�s�t. Ebben az id�ben, 333 augusztus�ban halt meg betegs�gben Memnon, a perzs�k parancsnoka. Ut�da Pharnabazosz lett, �s a perzs�k azonnal felsorakoztak, �gy S�ndor �jra elindult. Antigonoszt Gordiuszban hagyta, Phr�gia helytart�jak�nt, akinek feladata �szak-Anat�lia megh�d�t�sa �s az ut�np�tl�si vonalak biztos�t�sa volt.

Kappad�ki�n �t vonult Nagy S�ndor serege Kiliki�ba. Ott egy r�vid �tk�zet ut�n elfoglalta Tarszoszt, �s okt�berig ott maradt.