Tarszoszban hallotta S�ndor, hogy III. Dareiosz a vesz�lyt felismerv�n sereg�t Perzsia belsej�b�l nyugatra vezeti. Plutarkhosz szerint a perzsa sereg 600.000 katon�b�l �llt. Ez a sz�m els� pillant�sra is t�lz�snak t�nik. Ha a forr�sokat nagyon �vatosan kezelj�k, akkor a perzsa hadsereg legfeljebb 100.000 emberb�l, a maked�n sereg kb. 25-30.000 katon�b�l �llhatott.

Dareiosznak siker�lt Alexandrosz sereg�t �szakr�l megker�lnie, az Isszoszi-�bl�t el�rnie, �s az ut�np�tl�si vonalakat elv�gnia. Ugyanakkor lem�sz�rolta az Isszoszban h�tramaradt sebes�lteket. Az isszoszi csat�ban a seregek eg�szen addig harcoltak, m�g Darieosz a perzsa sereg nagy vesztes�gei miatt a csatamez�r�l elmenek�lt. A maked�nok 450 halottat �s 4000 sebes�ltet vesztettek. A perzsa vesztes�g ismeretlen, de val�sz�n�leg sokkal magasabb. �sszess�g�ben a perzsa vezet�s a csat�ban t�bb hib�t is elk�vetett, kezdve az elhelyezked�ssel – az �tcsoportos�t�sra Alexandrosz nem reag�lt. A csat�nak szimbolikus jelent�s�ge is volt: Dareiosz nem n�tt fel az ellenfel�hez, �s ez megbosszulta mag�t.

A csata ut�n Parmeni�n k�vette a menek�l� kir�lyt Damaszkuszba. Ott kifosztotta a v�rost, s mivel Darieosz a csata el�tt oda k�ldte a kincseit, a zs�km�ny hihetetlen mennyis�g� volt. 7000 m�lh�s�llaton �rkezett az arany �s az ez�st Isszoszba, ahol Alexandrosz katon�i k�z�tt sz�tosztott�k. A maked�nok foglyul ejtett�k Dareiosz csal�dj�t, anyj�t, feles�g�t, tizen�t �ves fi�t �s k�t l�ny�t. Alexandrosz tisztelettel b�nt vel�k. Dareiosz k�zben el�rte Eufr�teszt �s k�rte Alexandroszt, hogy k�ssenek bar�ti szerz�d�st �s engedje szabadon a csal�dj�t. Alexandrosz azt v�laszolta, hogy ha Dareiosz el�be �ll, �s �t mint �zsia kir�ly�t ismeri el, akkor teljes�ti a k�r�s�t; ellenkez� esetben k�sz�lhet a harcra. Alexandrosz nem �ld�zte Dareioszt, hiszen fontosabb tervei voltak. A Kelet elfoglal�sa el�tt meg kellett semmis�tenie a perzsa flott�t �s meg kellett h�d�tania a F�ldk�zi-tenger keleti partvid�k�t.

A csata ut�n Alexandrosz megalap�totta els� v�ros�t �zsi�ban, amelyet mag�r�l nevezett el: Alexandretta, a mai nev�n Iskenderun. Itt telepedett le a csata 4000 sebes�ltje.